Das Versprechen und die Akte (1): Pfizer, 10. Dezember 2020

Am 10. Dezember 2020 saß ein beratendes Gremium der US-Arzneimittelbehörde FDA zusammen, um über die erste Notfallzulassung eines Corona-Impfstoffs im Westen zu entscheiden. Die Entscheidungsgrundlage: ein 92-seitiges Dokument von Pfizer und BioNTech, öffentlich einsehbar bis heute. Was stand wirklich drin — und was davon ist fünf Jahre später aktenkundig geworden?

Damals: Ein Dokument, eine Zahl, eine Welt in Erwartung

Die Zahl, die um die Welt ging, lautete 95 Prozent. Im sogenannten VRBPAC-Briefing Document — dem Sponsor-Dokument, das Pfizer der FDA zur Beratung vorlegte — stand es schwarz auf weiß: Unter den Teilnehmern ohne Hinweis auf eine vorherige Infektion erkrankten in der Impfgruppe 8 Menschen an COVID-19, in der Placebogruppe 162. Daraus errechnete sich eine Wirksamkeit von 95,0 Prozent, mit einem 95-Prozent-Glaubwürdigkeitsintervall von 90,3 bis 97,6 Prozent.¹

Das Dokument selbst zog daraus einen vorsichtigen, aber klaren Schluss: Die Ergebnisse zeigten Schutz vor COVID-19 "including across demographic subgroups, with severe cases observed predominantly in the placebo group" — über alle Alters-, Geschlechts- und Risikogruppen hinweg, mit schweren Verläufen fast ausschließlich in der Placebogruppe.² Die Wirksamkeit lag in praktisch jeder untersuchten Untergruppe über 93 Prozent — mit zwei Ausnahmen: der Gruppe "alle anderen" Ethnizitäten (89,3 Prozent) und Brasilien (87,7 Prozent), Details, die im Dokument selbst genannt werden, in der öffentlichen Berichterstattung damals aber kaum auftauchten.

Zur Sicherheit hieß es zusammenfassend: Das Nebenwirkungsprofil deute auf keine ernsthaften Sicherheitsbedenken hin, die Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen und Todesfälle sei niedrig und vergleichbar zwischen Impfstoff- und Placebogruppe.³ Das war, mit den Daten von Mitte November 2020, eine korrekte Zusammenfassung des damaligen Kenntnisstands — auf Basis eines medianen Beobachtungszeitraums von zwei Monaten nach der zweiten Dosis.

Die Akte: Was zwischen den Zeilen stand

Wer das Dokument nicht nur als Pressemitteilung, sondern als das liest, was es ist — ein aufsichtsrechtliches Datenkonvolut mit Tabellenanhang —, findet Passagen, die 2020 kaum jemand außerhalb der Fachwelt zur Kenntnis nahm.

Sechs Todesfälle, zwei Lesarten. Bis zum Stichtag 14. November 2020 starben sechs Studienteilnehmer: zwei in der Impfgruppe (Arteriosklerose, drei Tage nach der ersten Dosis; Herzstillstand, 60 Tage nach der zweiten Dosis), vier in der Placebogruppe. Der Prüfarzt stufte keinen der Fälle als impfstoffbezogen ein.⁴ Bei absoluten Zahlen dieser Größenordnung — sechs Ereignisse auf über 43.000 Teilnehmer — lässt sich weder ein Zusammenhang beweisen noch ausschließen. Das Dokument selbst macht daraus keine Sensation. Es ist trotzdem die Zahl, mit der die gesamte spätere Zulassung begann.

Ein auffälliges Blinddarm-Cluster. Zwölf Fälle von Appendizitis wurden gezählt, acht davon in der Impfgruppe, vier in der Placebogruppe. Pfizer bewertete das Verhältnis anhand von Hintergrundraten aus einer US-Gesundheitsdatenbank als statistisch unauffällig (beobachtetes zu erwartetem Verhältnis: 1,19).⁵ Ob acht zu vier bei zwölf Fällen insgesamt eine belastbare Vergleichsbasis ist, bleibt eine Frage der Statistik-Interpretation — das Dokument selbst liefert beide Zahlen transparent mit.

Eine Beobachtungsliste, kein Zufallsfund. Im Anhang 2 findet sich eine Liste von rund 60 "Targeted Medical Events of Potential Clinical Interest" — Ereignisse, auf die Pfizer bei der laufenden Sicherheitsüberwachung besonders achtete. Darunter: Fazialisparese (Bell's Palsy), Kawasaki-Syndrom, Myokarditis-verwandte Begriffe, Thrombosen, Guillain-Barré-artige demyelinisierende Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen.⁶ Wichtig für die Einordnung: Diese Liste enthält keine Fallzahlen. Sie ist eine Vorab-Beobachtungsliste — vergleichbar mit einem Sicherheitsnetz, das aufgespannt wird, bevor der erste Fall überhaupt gemeldet ist. Das heißt nicht, dass diese Ereignisse aufgetreten wären. Es heißt, dass Pfizer selbst — Monate vor der ersten großflächigen Anwendung — genau diese Kategorie von Ereignissen für plausibel genug hielt, um sie eigens zu listen.

Wer nicht in der Studie war. Schwangere, Stillende und Menschen mit geschwächtem Immunsystem waren von der Zulassungsstudie ausgeschlossen.⁷ 23 Schwangerschaften wurden in der Sicherheitsdatenbank dennoch erfasst — sie waren bei Studieneintritt nicht bekannt oder traten während der Teilnahme auf; neun Teilnehmerinnen schieden deswegen aus der Studie aus.⁸ Für diese Gruppen — ebenso wie für Menschen über 85 Jahre — kündigte Pfizer im selben Dokument an, die Sicherheit erst nach Zulassung zu untersuchen: über drei geplante 30-monatige pharmakoepidemiologische Studien, die unter anderem auf Datenbanken des US-Verteidigungsministeriums (10 Millionen Versicherte) und der Veteranenbehörde (18 Millionen Versicherte) zugreifen sollten.⁹ Mit anderen Worten: Die Gruppen, für die zum Zeitpunkt der Zulassung am wenigsten Daten vorlagen, sollten genau jene sein, an denen später am meisten beobachtet würde.

Heute: Zwei Monate Daten, fünf Jahre Praxis

Die Zulassung vom 10. Dezember 2020 stützte sich, das steht im Dokument selbst unmissverständlich, auf einen medianen Nachbeobachtungszeitraum von zwei Monaten nach der zweiten Dosis.¹⁰ Das war keine Geheimhaltung — es stand in der Überschrift der entsprechenden Tabellen. Es war die logische Konsequenz einer Notfallzulassung unter Pandemiebedingungen: Man musste sich entscheiden, bevor Langzeitdaten vorlagen, oder gar nicht entscheiden.

Was diese Konstruktion bedeutet, wird erst im Rückblick greifbar: Eine Zulassungsentscheidung, die auf zwei Monaten Beobachtung beruhte, wurde zur Grundlage für Empfehlungen, die Jahre und für manche Gruppen viele weitere Dosen umfassten. Die im Dokument selbst angekündigten 30-monatigen Nachbeobachtungsstudien waren zum Zulassungszeitpunkt Ankündigungen, keine Ergebnisse. Ob und wie vollständig sie tatsächlich durchgeführt und veröffentlicht wurden, ist eine eigene Recherche wert — und Gegenstand eines späteren Teils dieser Serie.

Das Muster

Was sich beim Lesen des Originaldokuments zeigt, ist kein Skandal im Sinne einer verschwiegenen Wahrheit. Es ist etwas Nüchterneres und dafür Hartnäckigeres: eine Struktur, die sich in allen vier hier untersuchten Zulassungsdokumenten wiederholen wird, wie die kommenden Teile dieser Serie zeigen werden. Erstens: Die öffentlich kommunizierte Kernbotschaft ("sicher und wirksam") war durch die vorliegenden Daten gedeckt — für den untersuchten Zeitraum, in der untersuchten Population. Zweitens: Das Kleingedruckte im selben Dokument benennt bereits die Grenzen dieser Aussage — kürzerer Beobachtungszeitraum, ausgeschlossene Risikogruppen, vorab gelistete Beobachtungskategorien für seltene, aber ernste Ereignisse. Drittens: Die Verantwortung für die Klärung dieser offenen Fragen wurde explizit in die Zeit nach der Zulassung verlagert — in Studien, die zum Zeitpunkt der Entscheidung noch nicht begonnen hatten.

Diese Struktur ist nicht per se unredlich. Sie ist die unvermeidliche Konsequenz einer Zulassung unter Zeitdruck. Sie verdient aber genau die Aufmerksamkeit, die sie 2020 in der öffentlichen Debatte kaum bekam — denn die Fragen, die im Anhang eines 92-seitigen Dokuments in kleiner Schrift standen, sind exakt die Fragen, die fünf Jahre später noch diskutiert werden.

Ausblick

In den nächsten Teilen dieser Serie folgen die Sponsor-Dokumente von Moderna und Johnson & Johnson — inklusive eines Studienzwischenfalls im Herbst 2020, der schon Monate vor der bekannten öffentlichen Debatte auf ein Muster hindeutete, das später unter dem Namen TTS (Thrombose mit Thrombozytopenie-Syndrom) bekannt wurde. Den Abschluss bildet AstraZeneca — der einzige der vier großen Corona-Impfstoffe, dessen Zulassung in Europa 2024 tatsächlich zurückgezogen wurde, mit einer Begründung, die einer genaueren Betrachtung wert ist.

Hoffnung

Dass dieses Dokument seit 2020 vollständig, unredigiert und kostenlos online steht, ist selbst eine Nachricht wert: Es zeigt ein Zulassungssystem, das — anders als oft behauptet — seine Entscheidungsgrundlagen offenlegt, auch mit allen Unsicherheiten und offenen Fragen. Die Aufarbeitung, um die es dieser Serie geht, braucht keine geheimen Akten. Sie braucht nur die Bereitschaft, die öffentlichen genau zu lesen. Das ist eine gute Nachricht — für alle, die sich fünf Jahre später immer noch fragen, was eigentlich versprochen wurde.

Quellen

1. Pfizer-BioNTech COVID-19 Vaccine, VRBPAC Briefing Document (Sponsor), 10. Dezember 2020, Abschnitt 6.3.4.3 "Efficacy Conclusions", S. 71. Primärergebnis zur Impfstoffwirksamkeit (95,0 %, 8 vs. 162 Fälle).
2. Ebd., S. 72, Schlussabsatz des Wirksamkeitskapitels.
3. Ebd., Abschnitt 6.3.3.3 "Safety Conclusions in Study C4591001 Phase 2/3", S. 53.
4. Ebd., Abschnitt 6.3.3.2.3 "Deaths in Study C4591001 Phase 2/3", S. 50.
5. Ebd., Abschnitt 6.3.3.2.4.1, S. 51, inkl. Appendizitis-Fallzahlen und Vergleich mit Hintergrundrate.
6. Ebd., Anhang 2 "Targeted Medical Events of Potential Clinical Interest for Safety Review", S. 80.
7. Ebd., Abschnitt zu Ein-/Ausschlusskriterien der Phase-2/3-Studie, S. 15–16.
8. Ebd., Abschnitt 6.3.3.2.8 "Pregnancies", S. 53.
9. Ebd., Abschnitt 7 "Pharmacovigilance and Pharmacoepidemiology Plan", S. 72–74 (Beschreibung der geplanten 30-monatigen Studien inkl. DoD- und VA-Datenbanken).
10. Ebd., Abschnitt 6.3.3, Tabellenüberschriften "37,586 participants with a median of 2 months of follow-up after Dose 2", S. 50 ff.

Das vollständige Originaldokument ist öffentlich abrufbar über die FDA (VRBPAC Meeting Materials, 10. Dezember 2020).