Das Versprechen und die Akte (3): Johnson & Johnson, 26. Februar 2021

Der dritte in dieser Serie ist ein Sonderfall: ein Einzeldosis-Impfstoff, ein Studienabbruch Monate vor der Zulassung — und ein Dokument, das eine später weltberühmt gewordene Nebenwirkung bereits beim Namen nennt, als "AE of interest", lange bevor die Öffentlichkeit den Begriff TTS kennenlernte.

Damals: Der einfache Impfstoff mit der komplizierten Vorgeschichte

Am 26. Februar 2021 verhandelte das VRBPAC-Gremium über einen Impfstoff mit einem entscheidenden praktischen Vorteil: eine einzige Dosis, Kühlschranklagerung statt Tiefkühlkette. Die Wirksamkeitszahlen fielen niedriger aus als bei Pfizer und Moderna — 66,9 Prozent gegen mittelschwere bis schwere COVID-19-Verläufe (95-Prozent-KI: 59,0–73,4 Prozent), aber 85,4 Prozent gegen schwere und kritische Verläufe nach 28 Tagen.¹ Im Fazit des Dokuments heißt es, die Daten stützten ein "favorable benefit-risk profile" für die vorgeschlagene Indikation.²

Ein Detail aus der Studie verdient besondere Erwähnung, weil es zeigt, wie sorgfältig Janssen die damals neuen Virusvarianten berücksichtigte: In Südafrika, wo zum Studienzeitpunkt bereits die Variante B.1.351 (später als Beta bekannt) gut 96 Prozent der Fälle ausmachte, lag die Wirksamkeit gegen schwere Verläufe bei 81,7 Prozent nach 28 Tagen — ein Befund, der damals als Beleg für Variantenschutz galt.³

Die Akte: Was zwischen den Zeilen stand

Neunzehn Todesfälle, eine auffällige Verteilung. Drei Todesfälle in der Impfgruppe (Lungenabszess, Nicht-COVID-Pneumonie, ein Fall unbekannter Ursache), 16 in der Placebogruppe, davon sechs bestätigt COVID-19-bedingt.⁴ Keiner wurde als impfstoffbezogen eingestuft. Die Verteilung folgt der erwarteten Logik eines wirksamen Impfstoffs — Placebo-Teilnehmer sterben häufiger an COVID-19 — und ist insofern kein Alarmsignal, sondern eher eine Bestätigung der Wirksamkeitsdaten.

Eine Beobachtungskategorie mit Namen, die später berühmt wurden. In der zentralen Sicherheitstabelle des Dokuments taucht eine Fußnote auf, die im Rückblick auffällig wirkt: "AE of interest" — eine eigens definierte Kategorie für "immune-mediated and (neuro-)inflammatory events (eg, Guillain-Barré Syndrome, Bell's palsy) and thrombotic and thromboembolic events (eg, pulmonary embolism, deep vein thrombosis)".⁵ Diese Kategorie wurde nicht rückblickend eingeführt, nachdem Fälle aufgetaucht waren — sie stand bereits im Zulassungsdokument vom 26. Februar 2021. Sieben Wochen später, im April 2021, sollten genau diese Begriffe — Thrombose, Thrombozytopenie, seltene Gerinnungsstörung — zur international bekanntesten Nebenwirkungsdebatte der gesamten Impfkampagne werden, ausgelöst durch sechs Fälle von Sinusvenenthrombose in den USA.⁶ Im Sponsor-Dokument selbst war die Beobachtungskategorie zu diesem Zeitpunkt bereits Routine, keine Überraschung.

Konkrete Fälle, uneinheitlich bewertet. Das Dokument listet eine Tabelle "Serious Adverse Events Related to Vaccination" mit Einzelfällen, deren Kausalitätseinschätzung durch den Prüfarzt als "related" markiert ist: ein Fall von Perikarditis (Grad 4), zwei Fälle von Gesichtslähmung/Bell's Palsy (Grad 2), ein Fall von Guillain-Barré-Syndrom (Grad 4), jeweils in der Impfgruppe.⁷ Bemerkenswert ist, was in den Fließtext-Abschnitten direkt danach folgt: Janssen selbst bewertete die beiden Bell's-Palsy-Fälle abweichend vom Prüfarzt als "unrelated" — mit Verweis auf Vorerkrankungen der Betroffenen (Diabetes, Bluthochdruck, Adipositas). Beim Guillain-Barré-Fall dagegen übernahm Janssen die Einschätzung "possibly related" für die eigene Meldepraxis.⁸ Das Dokument zeigt hier offen eine interne Uneinigkeit zwischen Prüfarzt und Sponsor über dieselben Fälle — beide Bewertungen stehen nebeneinander, keine wird verschwiegen.

Der Studienabbruch, von dem kaum jemand hörte. Im Herbst 2020 löste ein einzelner Fall eine komplette Pause aller Ad26.COV2.S-Studien weltweit aus: eine Sinusvenenthrombose mit Hirnblutung bei einem Studienteilnehmer, zunächst als möglicherweise impfstoffbezogen eingestuft. Nach Entblindung stellte sich heraus, dass die betroffene Person tatsächlich in der Impfgruppe war. Nach weiterer Prüfung bewerteten Prüfarzt und Janssen den Fall als nicht ursächlich mit der Impfung zusammenhängend, unter Verweis auf Vorerkrankungen.⁹ Diese Episode — Monate vor der bekannten öffentlichen TTS-Debatte vom April 2021 — blieb 2020 weitgehend unbemerkt außerhalb der Fachöffentlichkeit, obwohl sie im Zulassungsdokument selbst transparent beschrieben ist.

Heute: Der Zusammenhang wird eingeräumt, wenn auch spät

Die im Februar-2021-Dokument als Beobachtungskategorie geführten thrombotischen Ereignisse führten sieben Wochen später zur zehntägigen Aussetzung der J&J-Impfungen in den USA. Die EMA kam am 20. April 2021 zum selben Schluss: ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Impfstoff und seltenen Blutgerinnseln mit niedriger Thrombozytenzahl, aufgenommen als sehr seltene Nebenwirkung in die Fachinformation.¹⁰ Bemerkenswert: Das Muster — Thrombose in Kombination mit Thrombozytopenie nach Adenovirus-Vektor-Impfstoffen — war zu diesem Zeitpunkt bereits von AstraZeneca bekannt, wo es Wochen zuvor deutlich größere Fallzahlen und mediale Aufmerksamkeit erzeugt hatte. J&J geriet dadurch eher in den Windschatten einer bereits laufenden Debatte als in deren Zentrum.

Das Muster

Die ersten beiden Teile dieser Serie zeigten: öffentliche Kernbotschaft korrekt, Einschränkungen im selben Dokument benannt, offene Fragen in die Zukunft verlagert. Das Janssen-Dokument fügt eine fünfte Beobachtung hinzu, die für die gesamte Aufarbeitung zentral ist: Die "Überraschungen" der folgenden Monate waren in mindestens einem Fall keine neuen Erkenntnisse, sondern bereits vorab definierte Beobachtungskategorien, die dann tatsächlich eintraten. Das ist kein Beleg für Vertuschung — im Gegenteil, es zeigt ein funktionierendes Pharmakovigilanz-System, das genau die Signale fand, nach denen es gezielt suchte. Es zeigt aber auch: Wer 2021 nach "neuen, plötzlich auftauchenden" Nebenwirkungen suchte, hätte in den Zulassungsdokumenten selbst bereits die Suchbegriffe gefunden.

Ausblick

Der vierte und letzte Teil dieser Serie verlässt die USA und wendet sich AstraZeneca zu — dem einzigen der vier großen Impfstoffe, dessen Zulassung in Europa 2024 tatsächlich vollständig zurückgezogen wurde. Offiziell aus rein kommerziellen Gründen. Ein Blick auf die Zeitlinie zeigt, warum diese Erklärung allein nicht die ganze Geschichte ist.

Hoffnung

Dass eine im Nachhinein weltweit diskutierte Nebenwirkung bereits Wochen vor ihrer öffentlichen Entdeckung im eigenen Zulassungsdokument als Beobachtungskategorie stand, ist kein Grund zur Beunruhigung, sondern ein Beleg für funktionierende Sicherheitsstandards: Das System hat nach genau den Risiken gesucht, die es dann auch fand, und es hat sie offengelegt, bevor die breite Öffentlichkeit überhaupt danach fragte. Aufarbeitung bedeutet hier nicht, ein Versagen aufzudecken, sondern sichtbar zu machen, dass die Warnsysteme frühzeitig funktionierten — nur eben lange bevor jemand hinschaute.

Quellen

1. Janssen Biotech, Inc. COVID-19 Vaccine Ad26.COV2.S, VRBPAC Briefing Document (Sponsor), 26. Februar 2021, Abschnitt 10.1 "Efficacy", S. 95–96.
2. Ebd., Abschnitt 10 "Benefit-Risk Conclusions", S. 95.
3. Ebd., Abschnitt 10.1, Daten zu Südafrika/Variante 20H/501Y.V2 (B.1.351), S. 96.
4. Ebd., Tabelle 5 und Tabelle 6 "Deaths Occurring in Study COV3001", S. 22–23.
5. Ebd., Tabelle 5, Fußnote zu "AE of interest", S. 22.
6. Ebd., zeitlicher Kontext zur US-Pause vom 13.–23. April 2021 (Sekundärquelle, nicht Teil des Sponsor-Dokuments): CDC MMWR, "Updated Recommendations from ACIP for Use of the Janssen COVID-19 Vaccine", April 2021.
7. Ebd., Tabelle 17 "Serious Adverse Events Related to Vaccination", S. 83.
8. Ebd., Abschnitte "Demyelinating Disorders" und "Bell's Palsy", S. 87–88.
9. Ebd., Beschreibung des SAE "transverse sinus thrombosis" und der daraus resultierenden Studienpause, S. 82–83.
10. EMA, PRAC-Bewertung zu Janssen COVID-19 Vaccine, 20. April 2021 (Sekundärquelle zur Einordnung der Nachzulassungsentwicklung).

Das vollständige Originaldokument ist öffentlich abrufbar über die FDA (VRBPAC Meeting Materials, 26. Februar 2021).